文献精选丨3-甲酰香豆素衍生物的合成、分子对接研究和胸腺嘧啶磷酸化酶抑制活性

中洪博元医学实验帮2018-06-19 14:17:45

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➤ 摘要

胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)在多种病理条件下发挥作用,如,类风湿性关节炎、慢性炎性疾病、银屑病、肿瘤血管生成。这种酶的抑制剂在防止TP的过度表达引起的严重伤害起着重要的作用。在此基础上,合成了一系列的3-甲酰香豆素,采用氢谱和质谱确定结构,筛选胸腺嘧啶磷脂抑制活性。所有类似物IC50值介于0.90±0.01和53.50±1.20μM之间与标准抑制剂7-Deazaxanthine IC50值为38.68±1.12μM,相比较,显示不同程度的胸苷磷酸化酶抑制性。


在这个系列中, 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、16和17等15个类似物的抑制性比标准抑制剂7-Deazaxanthine多出几倍,然而其他两个类似物13和14表现出良好的抑制作用。

➤ 介绍

血管生成术是由现有的血管形成新的血管。预先存在的血管,它是器官的生长和修复所必须的。然而,众所周知,这在肿瘤生长过程是一个至关重要的步骤。因此,血管生成抑制剂被认为是成阻止癌症生长的潜在药物。尤其是,胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是一种促血管生成因子,它能催化胸腺嘧啶和20-deoxy-D-ribose 1-phosphate的可逆性磷分解。20-deoxy-D-ribose 1-磷酸经过进一步去磷酸化得到20-脱氧核糖,它能刺激血管内皮生长因子的分泌。血管内皮生长因子的分泌能激活一些包括内皮细胞分泌金属蛋白酶基质、内皮细胞增殖和内皮细胞向肿瘤组织的迁移等过程


这些行为导致新血管快速生成和癌快速转移。胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂影响20-deoxy-D-ribose的生成,并能反过来抑制肿瘤生长。因此,迫切需要发展新的强有力的能够抑制新血管生成和阻止肿瘤生长的胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂。关于生长胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂的发展方面已有很多的方向被报道。嘧啶衍生物5-chloro-6 -[1 -(2-iminopyrrolidinyl)甲基]uracilhydrochloride是迄今为止对人类肿瘤最有效的胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂,而且7-deazaxanthine (7DX)是第一个被认定的嘌呤衍生物TP抑制剂。


数十年来,香豆素及其衍生物受到大量有机及药物化学家的广泛关注。他们被广泛用于食物、香水、农药、化妆品、药物添加剂以及杀虫剂,光学增白剂,分散荧光可调谐激光染料。香豆素及其衍生物有多种生物活性,例如,抗菌、抗抑郁、抗氧化、抗炎、镇痛、抗肿瘤。香豆素也作为中间体用于合成呋喃香豆素、苯并吡喃、香豆酮和2-acylresorcinols。我们的团队一直努力在酶抑制这方面研究。在这篇论文中,我们在保持TP抑制剂基本骨架杂环及氮原子数的基础上,计划合成3-甲酰香豆素类似物并对其胸腺嘧啶磷酸化酶抑制潜在性进行评价

➤ 合成路线:

➤ 结论


3-甲酰香豆素类似物及其IC50



参考文献: Muhammad Taha ,Syed Adnan Ali Shah , Muhammad Afifi , Syahrul Imran b, Sadia Sultan ,Fazal Rahim , Nor Hadiani Ismail , Khalid Mohammed Khan. Synthesis, molecular docking study and thymidine phosphorylase inhibitory activity of 3-formylcoumarin derivatives. Bioorganic Chemistry 78 (2018) 17–23. DOI:10.1016/j.bioorg.2018.02.020.(IF=3.231)


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